中国罕见病高峰论坛王艺教授以天使综合

中国罕见病高峰论坛

.9.10-9.12

年9月10日-12日，为期三天的“罕路同行十载与共”第十届中国罕见病高峰论坛在杭州隆重举办。

会议聚焦罕见病医生、患者、保险、投资等方方面面。医院王艺教授在会上做了精彩的演讲。CCMTV特邀王艺教授对神经内科相关罕见病进行进一步深入讲解。

王艺教授接受CCMTV采访视频

#Q1

您在罕见病高峰论坛上分享了天使综合征的研究进展，据了解天使综合征目前没有特效药可以使用，而且很多的医生对于天使综合征也不太了解，请您介绍一下天使综合征的基本情况和治疗现状。

天使综合征英文原名叫Angelmansyndrome，是Angelman医生首先报道的自己的孩子的某种表现，后面大家慢慢认识到它其实是有一类的表现，所以称之为综合征。实际上这个病是一种非常严重的神经发育障碍性疾病，而且起病都很早，出生以后会发现这些患儿比别人落后，不会任人、不会走路、不会说话，很多患儿还会抽筋、会并发难治性的癫痫，睡眠也不好，有的有牙齿长得不好，眼睛有斜视，还有很多的患儿在与他人的交流、互动方面有很大的欠缺。在一些爸爸妈妈看来，他们会觉得这些孩子发育比别人慢，各方面都比较差，而且没有什么进步，但实际上是由于决定神经发育的一个很重要的基因UVE3A基因出了问题。可能是一段染色体缺失；也可能是从妈妈来的发挥功能的UBE3基因甲基化调控出了问题；也可能是两条染色体都是从爸爸那里来的，而从爸爸来的染色体上并不表达这个基因的这个功能，会导致基因缄默，被称为单亲二倍体；还有一种可能是UBE3A基因发生点突变，就是这个基因本身发生了变化。这些基因的突变都会导致临床上的一系列症状，造成患儿智力发育落后，认知发育落后，运动发育落后，语言发育落后，还有人际交往困难，另外可能会伴随难治性癫痫，或癫痫的频繁发作。

天使综合征患儿会有一些特别的表现，他们会有特别的笑容，往往显得特别高兴，特别快乐，但是他们笑起来的表情很特殊。另外这些孩子也常常会有一些比较特殊的面容，比如说斜视、牙齿发育不好、走路时会有两个手抬起来的不稳定行走步态，还有一些刻板行为。如果见过这种患儿，是不容易忘记的，可能以后就会认识这个病。

如果临床上能够发现天使综合征的致病机制，能够从中找到一些干预手段，那可能会对神经发育障碍的一系列疾病产生很好的影响。神经发育障碍类疾病，像智能低下，语言发育落后，运动发育落后等，绝大部分这类疾病即使诊断出来，现在也没有有效的治疗手段。只能够做一些对症处理，睡眠不好给他调理睡眠，消化道有问题给他调整消化道功能，如果是牙齿有问题就给他弄牙齿，眼睛斜视给他矫正等等。所以实际上这个疾病治疗的需求是非常大的，而面临这样一个发育特别差的孩子，同时又没有什么很好的治疗手段，家长也可能会非常绝望。

好在现在新技术发展很快，已经摸索出一些针对性的治疗技术。比如说使用慢病毒携带基因，转到细胞核中进行基因调控和修饰；或者用遗传技术进行基因治疗；或者用反应寡核苷酸技术去调控基因的表达。此外还有调整神经递质、生长因子、神经肽等水平的技术。这些技术的出现也使一系列针对天使综合征的潜在治疗药物应运而生。

但是这些药物的研究很大一部分都还处于临床前，只在动物试验中证明有效，还需要更加多的资料和数据才能够到人身上面去进行临床研究。现在也进入到一期或者一期后的临床试验屈指可数，仅有一两个药物在进行临床一期的试验，主要是在进行一些安全性研究。罗氏公司现在就有这样一个药物在做基因修正治疗的研究的作，已经有了初步的结果，对天使综合征治疗来讲还是看到了一些希望的。

我们自己也在做一些临床前的动物试验研究，也希望能够在动物模型中有很好的表现，发现潜在的治疗药物。

新技术的出现，以及老药新用、新的饮食治疗比如生铜饮食等，都可能给天使综合征患者带来新的希望。但是对我们而言还需要再进一步的努力。

王艺教授接受CCMTV采访

#Q2

您所医院作为罕医院，并且同时成立了SMAMDT的诊疗中心，请您谈谈该中心对于SMA患者的诊疗以及管理模式。

年第一个SMA治疗药物诺西那生上市，为了这个新药的上市，在国际SMA专家的指导下，医院牵头成立了我们ASCC，就是中国SMA诊治中心联盟。现在联盟中共有39家成员单位。为什么要做这样的联盟呢？这是基于罕见病诊治的特点决定的。医院、医院这样单个的医疗机构很难去诊治并管理罕见病患者，所以我们成立SMA诊疗联盟来对SMA患者进行更好的管理。对于该联盟的创建，我们有如下几个目标：

第一个目标，诊疗水平同质化。39家成员单位覆盖在我们全国各地，大江南北，这意味着SMA患者或者一些疑似SMA患者不需要到北上广进行诊断、治疗和随访。他可以就近进行诊治和疾病管理。

第二个目标，培养MDT团队。SMA和其它罕见病一样需要多学科团队诊疗，光靠神经内科是不行的。SMA患儿特别容易感染，容易呼吸衰竭，容易进ICU，所以需要呼吸科、ICU的支持。而患儿的运动功能障碍会导致他运动不行、吞咽方面不行，进一步导致营养跟不上，所以也要有营养科支持。再有患儿因为不能长时间坐或站立，就会导致关节挛缩和脊柱侧弯，这里就需要有骨科的支持。所以SMA的治疗需要各个科室的医生团队共同进行的，在联盟39家成员单位中，建立MDT团队是最基本的要求。

第三个目标，进行多中心临床研究。罕见病一定要比较相对集中，而且大家都要有比较好的研究质量和能力。

第四个目标，打造SMA诊疗体系。这样的体系在国际上是没有的，国际上只有几个诊疗中心，没有全国范围内有组织有规划的，有齐同的建设目标和建设体系化的这样一种方式。我认为如果能够把这个做好，也会成为我们中国特色的诊疗体系。这也是基于SMA专病，包括队列的建立、生物样本库的建立、科普的宣传、工艺的支持和政府的保障等。同时，SMA诊疗体系也能为政策的制定提供一些依据，39家成员单位具有同质化的诊疗水平，这样政府就会知道SMA治疗的大概费用、转诊的机制、转诊后的一系列问题等。这可以说是我们在罕见病领域探索的全新模式，这个模式如果能够成功，我认为将会为其他罕见病今后的诊治管理提供良好的经验。

我们现在可以清晰地画出SMA诊治地图，医院的医生团队可以有MDT专病门诊。另外SMA也会有一些新的治疗手段，但是如果对其不熟悉或者没有相关经验，使用这些治疗手段就会很不规范，所以需要建设系统性的诊疗联盟来进行规范。两年多的时间，我们在进行这样系统性工程的建设中还是取得了很多的成绩。

同样我们可以通过联盟积累一些数据，比如说利司扑兰这个药物上市后，联盟的各个诊疗中心都可以使用这个药物来治疗SMA，大家都有同质化的诊疗水平，都有相关的评估能力，这样我们就能够进行原始的数据积累，在今后可能会逐步跟国际接轨甚至超过他们。而且我们也可以逐步摸索制定出这个疾病的治疗路径、治疗效果怎么评估、安全性如何，中国的高质量数据也就有了。

#Q3

刚刚您也提到罕见病诊断难，治疗难，尤其是对区县级或者是基层医生来说他们对罕见病的认识不足，请您结合您的经验医院的医生进行罕见病的教育的。

每一个罕见病其实医院和基地。要发挥好这些优势基地的作用，首先这些优势基地要旗帜鲜明地站出来。哪几个地方是最有能力来牵头来做某个罕见病的诊疗中心，要先明确这一点。然后要有一个诊疗的地图，这个我们叫专病诊疗地图。能够清晰地画出主要诊疗机构的路径，这是第一方面。

第二方面，要进行科普教育。很多病人第一次就诊可能并不在这些中心，会散落医院中，这就需要进行科普教育，也要对医生进行罕见病培训。我们国家年公布的个罕见病目录非常重要。它推动了个疾病的科普培训，很多省市基于个罕见病目录进行疾病培训，包括中国罕见病联盟、国家卫健委，还有蔻德罕见病中心等，都在做一些罕见病的大型培训、基地培训。我们罕见病学组会进行西部行，就是要去把欠发达地区或者现在有待于乡村振兴的地方都进行培训。培训的目的就是让大家比较清晰地认识罕见病，这样下面的医生也会知道什么样的疾病应该要转诊到哪些相应的中心去。

第三方面，应用人工智能技术。人工智能的技术其实不仅用在医生身上，更多是应用在家长身上。所幸现在的家长都是年轻的父母，应用网络的能力还是很强的。应该有一些软件来进行筛选。筛选可能是做一些题目，也可能是做一个脸部的识别。现在对一些特殊的面容或者一些特殊的畸形，比如说有些人会小指弯、有些人有腹股沟的斜疝等，都可以通过拍照片来进行识别。当几个症状相加在一个人身上的时候，可能就会被识别出一些疾病，这相当于一个智能化筛检系统。医院有一个叫“小王医生”的知识库，把症状输进去，就会分析出可能会是什么疾病。比如这个人又有抽筋，又喜欢笑，又有不一样的走路姿势，然后又有斜视或者癫痫，这样跳出来的第一个疾病就是“天使综合征”。再比如还有一个疾病叫胆道闭锁，把大便拍一个照片，扫一下这个照片就能够智能鉴定大便的颜色，如果大便的颜色是陶土色或者白色，就是胆道闭锁患者的特殊大便。很多人工智能手段能够帮助家长发现孩子可能有哪一类的罕见病，从而尽早地把这个罕见病早期筛查出来。

第四个方面就是要做早期筛查。现在很多重要疾病在产前筛查、新生儿筛查时都可以第一时间进行诊断和干预。

归根结底罕见病是需要大家特别

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